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Telômeros e telomerase: marcadores da vitalidade/atividade celular e do processo saúde-doença 

Telômeros e telomerase: marcadores biológicos e genômicos da vitalidade/atividade celular, da longevidade/envelhecimento e do processo saúde-doença

 

O processo irreversível de envelhecimento é marcado por um declínio nas funções fisiológicas e na capacidade de adaptação do corpo, sendo fortemente influenciado pela genética, assim como por fatores ambientais e estilo de vida. Atualmente, o processo de envelhecimento é dividido em dois componentes principais, idade cronológica e idade biológica, que podem diferir para o mesmo indivíduo. O envelhecimento biológico pode ser calculado pelo comprimento dos telômeros (TL ou ‘telomere lenght’) e pelos níveis de metilação do DNA (epigenética). (1-4)

Os telômeros são regiões não codificantes do genoma, localizados nas extremidades dos cromossomos (capas protetoras dos cromossomos), que consistem de longas séries de sequências curtas e repetidas formadas pelas bases nitrogenadas 5’-TTAGGG-3’ e por proteínas associadas, que desempenham importante papel na manutenção e na integridade do DNA. O encurtamento dos telômeros pode comprometer o potencial replicativo das células, contribuindo para que ocorra o processo natural de senescência celular. Para contrapor esse processo, a enzima telomerase promove a manutenção do comprimento dos telômeros ao sintetizar as sequências repetitivas do DNA telomérico.

Durante a divisão/duplicação celular, as células são incapazes de replicar, aproximadamente, 50 pares de bases nitrogenadas das extremidades dos cromossomos, pois a DNA polimerase convencional não pode reproduzir a extremidade 3’ da molécula linear ('problema da replicação final'). Isso leva ao encurtamento progressivo dos cromossomos ao longo das divisões de uma linhagem celular, resultando na perda da capacidade replicativa e na indução da senescência celular. Esse mecanismo é a principal causa do envelhecimento e das doenças crônicas relacionadas à idade. (5-7)

Para evitar esse encurtamento progressivo dos telômeros que ocorre a cada divisão celular e a consequente perda da informação genética, periodicamente, os segmentos de DNA perdidos são recuperados, graças a um complexo enzimático ribonucleoprotéico chamado telomerase. Este complexo possui um pequeno componente de RNA que constitui um molde para a síntese das sequências repetitivas que compõe o telômero. Na recuperação do DNA perdido, as bases nucleotídicas são adicionadas individualmente e na sequência correta, e a telomerase progride descontinuamente, ou seja, o molde de RNA é posicionado sobre o DNA iniciador, vários nucleotídeos são adicionados ao mesmo e, depois, a enzima transloca-se para começar o processo novamente. (7-9)

Em 2009, Elizabeth Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por descobrirem o papel protetor dos telômeros e da enzima telomerase nos cromossomos (10-12). Essas descobertas, extremamente significativas, abriram caminho para os pesquisadores explorarem ainda mais o papel do encurtamento dos telômeros no envelhecimento e nas doenças em geral.

Inúmeros estudos evidenciam que telômeros mais curtos estão associados a uma série de doenças crônicas, tais como: disceratose congênita, anemia aplásica, fibrose pulmonar idiopática e cirrose hepática (13); doenças cardiovasculares (14,15); diabetes mellitus tipo 2 (16-18); aterosclerose (19); hipertensão (20); acidente vascular cerebral (21); doenças autoimunes, tais como o lupus eritematoso sistêmico (22) e a artrite reumatóide (23); doenças psiquiátricas (24); doenças neurológicas, tais como as demências (25,26); dentre outras doenças relacionadas à idade (27). No câncer, o tamanho dos telômeros têm um duplo papel: o encurtamento dos telômeros pode levar à indução da instabilidade cromossômica e ao início da formação dos tumores (lesão pré-cancerosa); no entanto, os tumores iniciados (lesão cancerosa, propriamente dita) precisam reativar a telomerase, para estabilizar os cromossomos e obter a capacidade de crescimento 'imortal' (28,29).

O mesmo encurtamento dos telômeros é observado em outros transtornos crônicos de saúde, vícios e intoxicações, tais como: obesidade (elevado IMC) (30); processos inflamatórios e oxidativos (31); tabagismo (32); alcoolismo (33); dependência a drogas (34); exposição à poluição e partículas minerais (35-37); dentre outras. Em crianças sobreviventes de câncer, estudo recente evidencia diminuição do tamanho dos telômeros associada a transtornos crônicos de saúde, em consequência do tratamento recebido (radioterapia e quimioterapia) (38); outros tratamentos/medicamentos demonstraram o mesmo efeito de encurtamento dos telômeros (imunossupressores, inibidores das bombas de prótons e insulina, dentre outras) (39-41).

Além disso, transtornos psíquicos/emocionais vivenciados ao longo da vida (exposições sociais/traumáticas), tais como o estresse crônico e as adversidades na infância (abuso, violência, racismo, bulling, baixo nível socioeconômico, depressão materna, perturbação familiar e institucionalização), dentre outros, também causam diminuição do tamanho dos telômeros. (42-49)

Além do envelhecimento natural e cronológico, o encurtamento dos telômeros pode ser influenciado pela atividade física, índice de massa corporal (IMC), terapia de reposição hormonal, tabagismo, inflamação crônica, estresse oxidativo, antioxidantes dietéticos e vitaminas. Estudos prévios mostraram que indivíduos que seguem um estilo de vida saudável têm telômeros mais longos (50).

A telomerase está ativa nos estágios iniciais do desenvolvimento humano (células embrionárias pluripotentes) e, ao longo da vida, em células-tronco sanguíneas, germinativas e de tecidos adultos em renovação contínua, como, por exemplo, no tecido endometrial (51). No período neonatal, a atividade da enzima é reduzida ou nula, ficando ausente na maioria dos tecidos somáticos do organismo. Em decorrência disso, gradativamente, a cada divisão celular os terminais teloméricos destas células são encurtados, chegando a um limite mínimo de tamanho que impossibilita a divisão celular. (52)

Por outro lado, 90% das células somáticas cancerígenas, que alcançam a 'imortalidade celular', apresentam alta expressividade da telomerase (telômeros longos). Nessas células tumorais, a reativação do gene silenciado da telomerase tem sido um dos mecanismos utilizados para burlar o sistema natural de senescência celular e apoptose, permitindo que essas células continuem promovendo o alongamento dos telômeros e se repliquem de maneira descontrolada e ininterrupta. (53,54)

Funcionando como biomarcador da vitalidade/atividade celular e da longevidade/envelhecimento, a medição do comprimento dos telômeros de DNA de leucócitos extraído de sangue periférico (55) fornece parâmetros clínicos e dinâmicos de saúde e bem-estar, podendo ser utilizado como método diagnóstico e prognóstico do processo saúde-doença (56), assim como para mensurar a eficácia e a efetividade das diversas terapêuticas empregadas, tais como a homeopatia (57), a acupuntura (58) e a meditação (59).

O conhecimento atual sobre os telômeros e a telomerase reiteram a importância que deve ser dedicada ao estilo de vida saudável e às medidas promotoras da saúde, tais como: atividade física regular, dieta equilibrada (suplementação com antioxidantes dietéticos e vitaminas), controle do peso corporal, atividades espirituais e contemplativas, práticas integrativas e complementares em saúde (homeopatia, acupuntura e meditação, por exemplo), dentre outras. Propiciando o aumento do comprimento dos telômeros e o equilíbrio das diversas funções celulares, essas práticas de promoção da saúde previnem doenças e outros distúrbios somáticos e psíquicos.

 

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