Telômeros e telomerase: marcadores biológicos e genômicos da vitalidade/atividade celular, da longevidade/envelhecimento e do processo saúde-doença

O processo irreversível de envelhecimento é marcado por um declínio nas funções fisiológicas e na capacidade de adaptação do corpo, sendo fortemente influenciado pela genética, assim como por fatores ambientais e estilo de vida. Atualmente, o processo de envelhecimento é dividido em dois componentes principais, idade cronológica e idade biológica, que podem diferir para o mesmo indivíduo. O envelhecimento biológico pode ser calculado pelo comprimento dos telômeros (TL ou ‘telomere lenght’) e pelos níveis de metilação do DNA (epigenética). (1-4)

Os telômeros são regiões não codificantes do genoma, localizados nas extremidades dos cromossomos (capas protetoras dos cromossomos), que consistem de longas séries de sequências curtas e repetidas formadas pelas bases nitrogenadas 5’-TTAGGG-3’ e por proteínas associadas, que desempenham importante papel na manutenção e na integridade do DNA. O encurtamento dos telômeros pode comprometer o potencial replicativo das células, contribuindo para que ocorra o processo natural de senescência celular. Para contrapor esse processo, a enzima telomerase promove a manutenção do comprimento dos telômeros ao sintetizar as sequências repetitivas do DNA telomérico.

Durante a divisão/duplicação celular, as células são incapazes de replicar, aproximadamente, 50 pares de bases nitrogenadas das extremidades dos cromossomos, pois a DNA polimerase convencional não pode reproduzir a extremidade 3’ da molécula linear ('problema da replicação final'). Isso leva ao encurtamento progressivo dos cromossomos ao longo das divisões de uma linhagem celular, resultando na perda da capacidade replicativa e na indução da senescência celular. Esse mecanismo é a principal causa do envelhecimento e das doenças crônicas relacionadas à idade. (5-7)

Para evitar esse encurtamento progressivo dos telômeros que ocorre a cada divisão celular e a consequente perda da informação genética, periodicamente, os segmentos de DNA perdidos são recuperados, graças a um complexo enzimático ribonucleoprotéico chamado telomerase. Este complexo possui um pequeno componente de RNA que constitui um molde para a síntese das sequências repetitivas que compõe o telômero. Na recuperação do DNA perdido, as bases nucleotídicas são adicionadas individualmente e na sequência correta, e a telomerase progride descontinuamente, ou seja, o molde de RNA é posicionado sobre o DNA iniciador, vários nucleotídeos são adicionados ao mesmo e, depois, a enzima transloca-se para começar o processo novamente. (7-9)

Em 2009, Elizabeth Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por descobrirem o papel protetor dos telômeros e da enzima telomerase nos cromossomos (10-12). Essas descobertas, extremamente significativas, abriram caminho para os pesquisadores explorarem ainda mais o papel do encurtamento dos telômeros no envelhecimento e nas doenças em geral.

Inúmeros estudos evidenciam que telômeros mais curtos estão associados a uma série de doenças crônicas, tais como: disceratose congênita, anemia aplásica, fibrose pulmonar idiopática e cirrose hepática (13); doenças cardiovasculares (14,15); diabetes mellitus tipo 2 (16-18); aterosclerose (19); hipertensão (20); acidente vascular cerebral (21); doenças autoimunes, tais como o lupus eritematoso sistêmico (22) e a artrite reumatóide (23); doenças psiquiátricas (24); doenças neurológicas, tais como as demências (25,26); dentre outras doenças relacionadas à idade (27). No câncer, o tamanho dos telômeros têm um duplo papel: o encurtamento dos telômeros pode levar à indução da instabilidade cromossômica e ao início da formação dos tumores (lesão pré-cancerosa); no entanto, os tumores iniciados (lesão cancerosa, propriamente dita) precisam reativar a telomerase, para estabilizar os cromossomos e obter a capacidade de crescimento 'imortal' (28,29).

O mesmo encurtamento dos telômeros é observado em outros transtornos crônicos de saúde, vícios e intoxicações, tais como: obesidade (elevado IMC) (30); processos inflamatórios e oxidativos (31); tabagismo (32); alcoolismo (33); dependência a drogas (34); exposição à poluição e partículas minerais (35-37); dentre outras. Em crianças sobreviventes de câncer, estudo recente evidencia diminuição do tamanho dos telômeros associada a transtornos crônicos de saúde, em consequência do tratamento recebido (radioterapia e quimioterapia) (38); outros tratamentos/medicamentos demonstraram o mesmo efeito de encurtamento dos telômeros (imunossupressores, inibidores das bombas de prótons e insulina, dentre outros) (39-41).

Além disso, transtornos psíquicos/emocionais vivenciados ao longo da vida (exposições sociais/traumáticas), tais como o estresse crônico e as adversidades na infância (abuso, violência, racismo, bulling, baixo nível socioeconômico, depressão materna, perturbação familiar e institucionalização), dentre outros, também causam diminuição do tamanho dos telômeros. (42-49)

Além do envelhecimento natural e cronológico, o encurtamento dos telômeros pode ser influenciado pela atividade física, índice de massa corporal (IMC), terapia de reposição hormonal, tabagismo, inflamação crônica, estresse oxidativo, antioxidantes dietéticos e vitaminas. Estudos prévios mostraram que indivíduos que seguem um estilo de vida saudável têm telômeros mais longos (50).

A telomerase está ativa nos estágios iniciais do desenvolvimento humano (células embrionárias pluripotentes) e, ao longo da vida, em células-tronco sanguíneas, germinativas e de tecidos adultos em renovação contínua, como, por exemplo, no tecido endometrial (51). No período neonatal, a atividade da enzima é reduzida ou nula, ficando ausente na maioria dos tecidos somáticos do organismo. Em decorrência disso, gradativamente, a cada divisão celular os terminais teloméricos destas células são encurtados, chegando a um limite mínimo de tamanho que impossibilita a divisão celular. (52)

Por outro lado, 90% das células somáticas cancerígenas, que alcançam a 'imortalidade celular', apresentam alta expressividade da telomerase (telômeros longos). Nessas células tumorais, a reativação do gene silenciador da telomerase tem sido um dos mecanismos utilizados para burlar o sistema natural de senescência celular e apoptose, permitindo que essas células continuem promovendo o alongamento dos telômeros e se repliquem de maneira descontrolada e ininterrupta. (53,54)

Funcionando como biomarcador da vitalidade/atividade celular e da longevidade/envelhecimento, a medição do comprimento dos telômeros de DNA de leucócitos extraído de sangue periférico (55) fornece parâmetros clínicos e dinâmicos de saúde e bem-estar, podendo ser utilizado como método diagnóstico e prognóstico do processo saúde-doença (56), assim como para mensurar a eficácia e a efetividade das diversas terapêuticas empregadas, tais como a homeopatia (57), a acupuntura (58) e a meditação (59).

O conhecimento atual sobre os telômeros e a telomerase reiteram a importância que deve ser dedicada ao estilo de vida saudável e às medidas promotoras da saúde, tais como: atividade física regular, dieta equilibrada (suplementação com antioxidantes dietéticos e vitaminas), controle do peso corporal, atividades espirituais e contemplativas, práticas integrativas e complementares em saúde (homeopatia, acupuntura e meditação, por exemplo), dentre outras. Propiciando o aumento do comprimento dos telômeros e o equilíbrio das diversas funções celulares, essas práticas de promoção da saúde previnem doenças e outros distúrbios somáticos e psíquicos.

Referências

1. Müezzinler A, Zaineddin AK, Brenner H. A systematic review of leukocyte telomere length and age in adults. Ageing Res Rev. 2013; 12(2): 509-19. 

2. Zhang WG, Zhu SY, Bai XJ, et al. Select aging biomarkers based on telomere length and chronological age to build a biological age equation. Age (Dordr). 2014; 36: 9639. 

3. Field AE, Robertson NA, Wang T, Havas A, Ideker T, Adams PD. DNA Methylation Clocks in Aging: Categories, Causes, and Consequences. Mol Cell. 2018; 71(6): 882-95. 

4. Gutman D, Rivkin E, Fadida A, et al. Exceptionally Long-Lived Individuals (ELLI) Demonstrate Slower Aging Rate Calculated by DNA Methylation Clocks as Possible Modulators for Healthy Longevity. Int J Mol Sci. 2020; 21(2). 

5. Pfeiffer V, Lingner J. Replication of telomeres and the regulation of telomerase. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013; 5: a010405. 

6. Maestroni L, Matmati S, Coulon S. Solving the Telomere Replication Problem. Genes (Basel). 2017; 8(2). 

7. Saretzki G. Telomeres, Telomerase and Ageing. Subcell Biochem. 2018; 90: 221-308. 

8. Cong YS, Wright WE, Shay JW. Human telomerase and its regulation. Microbiol Mol Biol Rev. 2002; 66: 407-425. 

9. Nicholls C, Li H, Wang JQ, Liu JP. Molecular regulation of telomerase activity in aging. Protein Cell. 2011; 2(9): 726-38. 

10. Blackburn E, Greider C, Yonath A, Ostrom E. 2009 Nobels: break or breakthrough for women? Interview by Jeffrey Mervis and Kate Travis. Science. 2009; 326(5953): 656-8. 

11. Blackburn EH. Telomeres and telomerase: the means to the end (Nobel lecture). Angew Chem Int Ed Engl. 2010; 49(41): 7405-21. 

12. Blackburn E, Tucker E. Q&A: End-game winner. Nature. 2015; 526(7574): S56-7. 

13. Martínez P, Blasco MA. Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies. J Cell Biol. 2017; 216(4): 875-87. 

14. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, Butterworth AS, Thompson A, Willeit P. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: Systematic review and meta‑analysis. BMJ. 2014; 349: g4227. 

15. Zhan Y, Hägg S. Telomere length and cardiovascular disease risk. Curr Opin Cardiol. 2019; 34(3): 270-4. 

16. Willeit P, Raschenberger J, Heydon EE, et al. Leucocyte telomere length and risk of type 2 diabetes mellitus: New prospective cohort study and literature‑based meta‑analysis. PLoS One. 2014; 9: e112483. 

17. Wang J, Dong X, Cao L, et al. Association between telomere length and diabetes mellitus: A meta-analysis. J Int Med Res. 2016 ; 44(6): 1156-73. 

18. Tamura Y, Takubo K, Aida J, Araki A, Ito H. Telomere attrition and diabetes mellitus. Geriatr Gerontol Int. 2016; 16 Suppl 1: 66-74. 

19. Aviv A, Kark JD, Susser E. Telomeres, atherosclerosis, and human longevity: A causal hypothesis. Epidemiology. 2015; 26: 295‑299. 

20. Tellechea ML, Pirola CJ. The impact of hypertension on leukocyte telomere length: a systematic review and meta-analysis of human studies. J Hum Hypertens. 2017 ; 31(2): 99-105. 

21. Jin X, Pan B, Dang X, Wu H, Xu D. Relationship between short telomere length and stroke: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018; 97(39): e12489. 

22. Lee YH, Jung JH, Seo YH, et al. Association between shortened telomere length and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis.Lupus. 2017 Mar;26(3):282-288. 

23. Lee YH, Bae SC. Association between shortened telomere length and rheumatoid arthritis : A meta-analysis. Z Rheumatol. 2018; 77(2): 160-7. 

24. Muneer A, Minhas FA. Telomere Biology in Mood Disorders: An Updated, Comprehensive Review of the Literature. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2019; 17(3): 343-363. 

25. Kuźma E, Hannon E, Zhou A, et al. Which Risk Factors Causally Influence Dementia? A Systematic Review of Mendelian Randomization Studies. J Alzheimers Dis. 2018; 64(1): 181-93. 

26. Fani L, Hilal S, Sedaghat S, et al. Telomere Length and the Risk of Alzheimer's Disease: The Rotterdam Study. J Alzheimers Dis. 2020; 73(2): 707-14. 

27. Herrmann M, Pusceddu I, März W, Herrmann W. Telomere biology and age-related diseases. Clin Chem Lab Med. 2018; 56(8): 1210-22. 

28. Raynaud CM, Sabatier L, Philipot O, Olaussen KA, Soria JC. Telomere length, telomeric proteins and genomic instability during the multistep carcinogenic process. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 66(2): 99-117. 

29. Meena J, Rudolph KL, Günes C. Telomere Dysfunction, Chromosomal Instability and Cancer. Recent Results Cancer Res. 2015; 200: 61-79. 

30. Müezzinler A, Mons U, Dieffenbach AK, et al. Body mass index and leukocyte telomere length dynamics among older adults: Results from the ESTHER cohort. Exp Gerontol. 2016; 74:1-8. 

31. Zhang J, Rane G, Dai X, et al. Ageing and the telomere connection: An intimate relationship with inflammation. Ageing Res Rev. 2016; 25: 55‑69. 

32. Müezzinler A, Mons U, Dieffenbach AK, et al. Smoking habits and leukocyte telomere length dynamics among older adults: Results from the ESTHER cohort. Exp Gerontol. 2015; 70: 18-25. 

33. Martins de Carvalho L, Wiers CE, Manza P, et al. Effect of alcohol use disorder on cellular aging. Psychopharmacology (Berl). 2019; 236(11): 3245-55. 

34. Tannous J, Mwangi B, Hasan KM, et al. Measures of possible allostatic load in comorbid cocaine and alcohol use disorder: Brain white matter integrity, telomere length, and anti-saccade performance. PLoS One. 2019; 14(1): e0199729. 

35. Hoxha M, Dioni L, Bonzini M, et al. Association between leukocyte telomere shortening and exposure to traffic pollution: a cross-sectional study on traffic officers and indoor office workers. Environ Health. 2009; 8:41. 

36. McCracken J, Baccarelli A, Hoxha M, et al. Annual ambient black carbon associated with shorter telomeres in elderly men: Veterans Affairs Normative Aging Study. Environ Health Perspect. 2010; 118(11): 1564-70. 

37. Sanei B, Zavar Reza J, Momtaz M, Azimi M, Zare Sakhvidi MJ. Occupational exposure to particulate matters and telomere length. Environ Sci Pollut Res Int. 2018; 25(36): 36298-305. 

38. Song N, Li Z, Qin N, Howell CR, et al. Shortened Leukocyte Telomere Length Associates with an Increased Prevalence of Chronic Health Conditions among Survivors of Childhood Cancer: A Report from the St. Jude Lifetime Cohort. Clin Cancer Res. 2020; pii: clincanres.2503.2019. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2503. [Epub ahead of print]. 

39. Welzl K, Kern G, Mayer G, et al. Effect of different immunosuppressive drugs on immune cells from young and old healthy persons. Gerontology. 2014; 60(3): 229-38. 

40. Yepuri G, Sukhovershin R, Nazari-Shafti TZ, Petrascheck M, Ghebre YT, Cooke JP. Proton Pump Inhibitors Accelerate Endothelial Senescence. Circ Res. 2016; 118(12): e36-42. 

41. Zeng JB, Liu HB, Ping F, Li W, Li YX. Insulin treatment affects leukocyte telomere length in patients with type 2 diabetes: 6-year longitudinal study. J Diabetes Complications. 2019; 33(5): 363-7. 

42. Shalev I, Entringer S, Wadhwa PD, et al. Stress and telomere biology: a lifespan perspective. Psychoneuroendocrinology. 2013; 38(9): 1835-42. 

43. Humphreys KL, Esteves K, Zeanah CH, Fox NA, Nelson CA 3rd, Drury SS. Accelerated telomere shortening: Tracking the lasting impact of early institutional care at the cellular level. Psychiatry Res. 2016; 246: 95-100. 

44. Puterman E, Gemmill A, Karasek D, et al. Lifespan adversity and later adulthood telomere length in the nationally representative US Health and Retirement Study. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(42): E6335-E6342. 

45. Coimbra BM, Carvalho CM, Moretti PN, Mello MF, Belangero SI. Stress-related telomere length in children: A systematic review. J Psychiatr Res. 2017; 92: 47-54. 

46. Epel ES, Prather AA. Stress, Telomeres, and Psychopathology: Toward a Deeper Understanding of a Triad of Early Aging. Annu Rev Clin Psychol. 2018; 14: 371-97.

47. Ridout KK, Levandowski M, et al. Early life adversity and telomere length: a meta-analysis. Mol Psychiatry. 2018;23(4):858-871. 

48. Mayer SE, Prather AA, Puterman E, et al. Cumulative lifetime stress exposure and leukocyte telomere length attrition: The unique role of stressor duration and exposure timing. Psychoneuroendocrinology. 2019; 104: 210-18. 

49. Chae DH, Wang Y, Martz CD, et al. Racial discrimination and telomere shortening among African Americans: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Health Psychol. 2020 Jan 13. doi:10.1037/hea0000832. 

50. Parks CG, DeRoo LA, Miller DB, McCanlies EC, Cawthon RM, Sandler DP. Employment and work schedule are related to telomere length in women. Occup Environ Med. 2011; 68: 582‑589.

51. Dracxler RC, Oh C, Kalmbach K, et al. Peripheral blood telomere content is greater in patients with endometriosis than in controls. Reprod Sci. 2014; 21(12): 1465-71.

52. Giardini MA, Segatto M, da Silva MS, Nunes VS, Cano MI. Telomere and telomerase biology. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 125: 1-40. 

53. Maciejowski J, Lange T. Telomeres in cancer: tumour suppression and genome instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017; 18(3): 175. 

54. Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019 ; 20(5): 299-309. 

55. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Comparison of telomere length measurement methods. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018 Mar 5;373(1741). 

56. Fasching CL. Telomere length measurement as a clinical biomarker of aging and disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018; 55(7): 443-65. 

57. Frenkel M, Mishra BM, Sen S, et al. Cytotoxic effects of ultra-diluted remedies on breast cancer cells. Int J Oncol. 2010; 36(2): 395-403. 

58. Bae K, Kim E, Choi JJ, Kim MK, Yoo HS. The effectiveness of anticancer traditional Korean medicine treatment on the survival in patients with lung, breast, gastric, colorectal, hepatic, uterine, or ovarian cancer: A prospective cohort study protocol. Medicine (Baltimore). 2018; 97(41): e12444.

59. Schutte NS, Malouff JM, Keng SL. Meditation and telomere length: a meta-analysis. Psychol Health. 2020; 5:1-15.

• Livro:   O segredo está nos telômeros - Elizabeth Blackburn

• Vídeo:  A Ciência das células que nunca envelhecem - Elizabeth Blackburn - 18'

• Vídeo:  O segredo está nos telômeros (resumo do livro) - 19'

• Vídeo:  Proteja seus telômeros - Estilo de vida saudável - 5'

Leituras Associadas:

Teixeira MZ. Telomere and telomerase: biological markers of organic vital force state and homeopathic treatment effectiveness. Homeopathy. 2021 may 17. Disponível em

Teixeira MZ. Telomere length: biological marker of cellular vitality, aging, and health-disease process. Rev Assoc Med Bras. 2021; 67(2): 173-177. Disponível em

Teixeira MZ. Concepção vitalista de Samuel Hahnemann. 2ª edição – revisada e atualizada. São Paulo: Marcus Zulian Teixeira, 2021, 140 p. Disponível em

Teixeira MZ. Telómeros y telomerasa: marcadores biológico-genómicos de la vitalidad-actividad celular, de la longevidad-envejecimiento y del proceso salud-enfermedad. La Homeopatía de México 2020; 89(720): 12-17. Disponível em

Teixeira MZ. Correlation between vitalism and genetics according to the paradigm of complexity. Homeopathy 2020; 109(1): 30-36. Disponível em

Teixeira MZ. Isopathic use of auto-sarcode of DNA as anti-miasmatic homeopathic medicine and modulator of gene expression? Homeopathy 2019; 108(2): 139-147. Disponível em

Teixeira MZ. Interconexão entre saúde, espiritualidade e religiosidade: importância do ensino, da pesquisa e da assistência na educação médica. Revista de Medicina (São Paulo) 2020; 99(2): 134-147. Disponível em

Teixeira MZ. Antropologia Médica Vitalista: uma ampliação ao entendimento do processo de adoecimento humano. Revista de Medicina (São Paulo) 2017; 96(3): 145-158. Disponível em

Teixeira MZ. A natureza imaterial do homem: estudo comparativo do vitalismo homeopático com as principais concepções médicas e filosóficas. 1ª ed. São Paulo: Editorial Petrus, 2000, 480 páginas. Disponível em

Teixeira MZ. O vitalismo homeopático ao longo da história da medicina. Homeopatia Brasileira 2002; 8(2): 109-123. Disponível em

Teixeira MZ. O vitalismo hahnemanniano na prática clínica homeopática. Revista de Homeopatia (São Paulo) 2000; 65(2): 23-34. Disponível em

Teixeira MZ. Concepção vitalista de Samuel hahnemann. 1ª ed. São Paulo: Robe Editorial, 1997, 131 páginas. Disponível em

Teixeira MZ. A concepção vitalista de Samuel Hahnemann. Revista de Homeopatia (São Paulo) 1996; 61(3-4): 39-44. Disponível em